Professeur Pierre Laurent-Puig, Service de Chirurgie Digestive et Oncologique, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris et Faculté de Médecine Paris 5, Université Renée Descartes

Les molécules d’ADN qui sont présentes dans le noyau des cellules portent l’information génétique permettant à nos cellules d’effectuer les différentes tâches nécessaires à notre organisme. Ces cellules sont en perpétuel renouvellement et pour assurer la transmission de l’information génétique aux deux cellules filles, la cellule mère avant de se diviser doit répliquer son matériel génétique à l’identique. Des ADN polymérases sont impliquées dans cette tâche, ces enzymes ont une fidélité de recopie imparfaite et des erreurs sont commises tout au long de la molécule d’ADN.
Il existe cependant une variation dans ce taux d’erreur qui dépend de la structure de la molécule d’ADN et de l’enchaînement des 4 bases élémentaires qui composent la chaîne d’ADN. En particulier les séquences répétées, composée d’un, de deux ou de trois nucléotides répétés n fois sont le siège d’erreurs plus fréquentes lors de la duplication de la molécule d’ADN (séquences microsatellite), le nombre de ces répétitions varie alors d’une ou plusieurs répétitions. Ces erreurs sont corrigées par différents systèmes enzymatiques de réparation qui permettent à la cellule mère de transmettre le matériel génétique le plus intact possible aux deux cellules filles afin d’éviter la survenue de mutations qui pourraient entraîner un dysfonctionnement de la cellule.
Un certain nombre de maladies humaines trouvent leur origine dans un dysfonctionnement de ces systèmes de réparation. C’est le cas dans le syndrome HNPCC. En effet, les protéines MSH2 MLH1 et MSH6 altérées dans le syndrome HNPCC participent au système de réparation des mésappariement de l’ADN. Ces altérations modifient la capacité de nos cellules à réparer les lésions induites et entraînent une instabilité génétique caractéristique du syndrome HNPCC se traduisant par une instabilité des loci microsatellitaires.
Cette anomalie est à la base du test MSI* proposé pour l’analyse des caractéristiques moléculaires des cellules tumorales prélevées sur un fragment d’une tumeur colorectale. Chez un sujet jeune atteint d’un cancer colorectal, la présence d’une telle instabilité au niveau de ces cellules tumorales est un argument qui doit faire suspecter l’existence d’une prédisposition familiale de type HNPCC indépendamment de l’histoire familiale ou personnelle du malade. Ce test est de réalisation simple et il est de plus en plus diffusé au sein des laboratoires de biologie moléculaire. Il permet lorsqu’il est positif (présence d’une instabilité) de renforcer l’impression clinique de prédisposition génétique de type HNPCC et d’orienter les malades vers une consultation d’oncogénétique.
* MicroSatillite Instability

Pierre Laurent-Puig – Novembre 200