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Les Cancers Gynécologiques du Syndrome de Lynch II

Dr Vincent Lavoué et Pr Jean Levêque
Service de Gynécologie CHU Anne de Bretagne, Rennes (Breizh)

Le syndrome de Lynch II est aussi dénommé Human Non Polyposis Colorectal Cancer Syndrome : or historiquement c’est une agrégation de cancers certes colorectaux mais aussi gynécologiques (notamment de la partie interne du corps de l’utérus appelée endomètre) qui a attiré l’attention des médecins sur la nature héréditaire de ce syndrome de prédisposition.

En effet, chez la femme, une fois sur deux le cancer « sentinelle » (i.e. qui annonce la maladie) est gynécologique et la prévalence des cancers gynécologique est élevée (cancers de l’endomètre dans 40% des cas, de l’ovaire dans 10% des cas) à côté des cancers digestifs au sens large et des voies urinaires : on pourrait ainsi parler d’Human Non Polyposis Colorectal and Endometrial-Ovarian Cancer afin d’alerter les patient(e)s et les médecins sur le poids des cancers spécifiquement féminins.

Les principales données épidémiologiques chez les patientes atteintes de ce syndrome sont :
(a) une incidence cumulée jusqu’à 80 ans des cancers féminins bien supérieure à ce qui est observé dans la population générale (cancers endométriaux : 40% contre 3% chez les sujets sans mutation, cancers ovariens 10% contre moins de 1%),
(b) un âge moyen de survenue des cancers inférieur de 10 à 15 ans,
(c) des cancers ayant plus souvent des caractéristiques justifiant des traitements plus agressifs.

Le Maître Symptôme des cancers du corps de l’utérus est l’existence de saignements génitaux anormaux, qu’ils surviennent chez une femme ménopausée ou non (prenant alors la forme de saignements survenant entre les règles ou de règles anormales par leur durée ou leur abondance) : ce signe d’alerte fort est précoce et une prise en charge adaptée assure alors un bon pronostic. En effet, le muscle utérin (appelé myomètre, qui assure les contractions de l’accouchement) constitue un rempart épais à la diffusion de la maladie en dehors de l’utérus y compris par les voies de circulation vasculaires (vaisseaux lymphatiques ou sanguins) situées à la partie externe du myomètre. Ainsi, devant tout saignement anormal, il faut consulter son médecin qui prescrira en première intention une échographie pelvienne débouchant souvent sur une étude visuelle de la cavité utérine (nommée hystéroscopie) et un curetage de celle-ci pour analyse microscopique. A l’inverse, les premiers signes cliniques du cancer de l’ovaire sont relativement banaux ,(ballonnements, troubles digestifs communs…) n’alertant que tardivement et la patiente et son médecin expliquant que la maladie cancéreuse soit découverte à un stade évolué dans plus de 70% des cas.

Chez les patientes porteuses d’une mutation, ayant donc un risque conséquent de développer un cancer gynécologique, et en l’absence de tout signe clinique, un dépistage des cancers utérins voire ovariens doit être proposé (à l’instar de la colonoscopie avec indigo carmin) : les recommandations françaises proposent que soient effectuées des explorations à partir de 30 ans de manière annuelle comportant une étude de la morphologie de l’endomètre par échographie (ou hystérosonographie, variante de l’examen échographique qui analyse les 2 faces de la cavité utérin après injection par le col utérin de quelques cc sérum salé stérile) ainsi que des ovaires, associée à un prélèvement de la muqueuse endométriale pour analyse microscopique.

Certaines équipes référentes (Pr Fabrice Lécuru, HEGP, Paris) pratiquent en sus une hystéroscopie aujourd’hui réalisée en ambulatoire et susceptible d’être couplée à la colonoscopie. Si le dépistage des lésions utérines est prometteur, celui du cancer de l’ovaire ne donne pas entière satisfaction : tant l’échographie que le dosage des marqueurs sériques (protéines que l’on dose dans le sang élevées en cas de cancer) manquent de sensibilité (méconnaissant d’authentiques lésions cancéreuses) et de spécificité (faisant craindre à tort des lésions cancéreuses), et dépistent des cancers ovariens déjà conséquents. Des progrès sont à attendre en utilisant des algorithmes mathématiques couplant les résultats de l’échographie et des marqueurs, ou venant des avancées de la biologie moléculaire.

La prévention du cancer passe par la chirurgie chez les patientes n’ayant plus de désir de grossesse : c’est l’hystérectomie avec annexectomie bilatérale (ablation de l’utérus, et du complexe trompes + ovaires). Elle est efficace en cas de mutation comme démontrée par une étude américaine où aucun cancer utérin ou ovarien n’a été noté chez les patientes opérées alors que chez les patientes non opérées 33% avaient présenté un cancer utérin et 5% un cancer ovarien. Le geste peut être réalisé par voie abdominale classique, vaginale ou mieux encore coelioscopique. La durée moyenne de l’intervention est de 1 heure avec une hospitalisation allant de 1 à 7 jours et un arrêt de travail moyen de 15 jours à 1 mois. L’intervention entraîne peu de complications à court terme, et ses séquelles liées à la privation hormonale due à l’ovariectomie peuvent être compensées par un traitement hormonal substitutif de ménopause. Sa réalisation impose une information loyale de la patiente, un temps de réflexion suffisant, et l’indication médicale est toujours posée dans le cadre d’une concertation pluridisciplinaire. …/

Des méthodes médicales préventives sont actuellement à l’étude au Royaume Uni et aux Etats Unis s’appuyant sur l’utilisation du stérilet au Levonorgestrel (stérilet délivrant dans l’utérus une hormone mettant l’endomètre au repos, très utilisé aujourd’hui en contraception) ou des pilules estro-progestatives dont on sait qu’elles diminuent le risque de cancer ovarien.

Le traitement de la ménopause chirurgicalement induite restaure une bonne qualité de vie (disparition des bouffées de chaleur, amélioration notable de la sécheresse vaginale, correction des troubles du métabolisme du sucre et du cholestérol, prévention de l’ostéoporose en particulier) sans exposer au risque de cancer du sein puisque l’absence d’utérus permet de n’utiliser que les seuls estrogènes.

En conclusion, les cancers gynécologiques du syndrome de Lynch occupent une place quantitativement importante, et peuvent bénéficier d’un diagnostic précoce pour peu que les patientes en soient informées, d’un dépistage simple et acceptable, et d’une prévention aujourd’hui chirurgicale et peut-être médicale si les essais en cours sont concluants.

Dr Vincent Lavoué & Pr Jean Levêque – Rennes 2013

Syndrome de Lynch et tube digestif

Pr. Jean-François Bretagne
Service des maladies de l’appareil digestif – Hôpital Pontchaillou – CHU Rennes

Cancer colorectal

Le risque de cancer colorectal (CCR) est très élevé chez les personnes porteuses d’une mutation d’un des gènes impliqués dans le syndrome de Lynch, plus encore avec certains gènes que d’autres. C’est la raison pour laquelle il est proposé de réaliser des coloscopies chez ces personnes, soit pour déceler et réséquer des polypes adénomateux – appelés adénomes – avant qu’ils ne se transforment en cancer, soit pour faire le diagnostic de cancer à un stade précoce où il est curable.

Les coloscopies doivent être faites à partir de l’âge de 20 ans, tous les 1 à 2 ans. On adopte en général le rythme d’une coloscopie tous les 2 ans, mais ce délai entre 2 examens peut être réduit à un an lorsque des adénomes sont découverts. Les coloscopies se font habituellement sous anesthésie générale et elles doivent être complètes, c’est-à-dire permettre l’examen de la totalité du côlon. La préparation doit être d’excellente qualité pour pouvoir visualiser et réséquer de petits polypes qui en cas de Lynch peuvent être déjà cancéreux. C’est dire la nécessité d’un régime sans résidus bien suivi pendant au minimum 3 jours avant la coloscopie et d’une purge dont les modalités rendent aujourd’hui la préparation parfaitement acceptable. Le gastroentérologue qui pratique la coloscopie doit utiliser un colorant, l’indigo-carmin, pour se donner toutes les chances de démasquer de petites lésions difficiles à voir spontanément. Les colorations électroniques disponibles sur certains types de coloscopes ne remplacent pas cette coloration. Toutes ces précautions, préparation bien faite et examen minutieux, devraient conduire à une diminution du nombre de cas de cancer d’intervalle diagnostiqués entre 2 coloscopies.

Cancer de l’estomac

Le risque cumulé de cancer de l’estomac chez les personnes porteuses d’une mutation est d’environ 5%. Pour cette raison, il est recommandé d’effectuer une fibroscopie lors de la première coloscopie, dans le but de rechercher une contamination de l’estomac par Helicobacter pylori qui est un facteur cancérigène reconnu pour l’estomac. Lorsqu’une infection est présente (20 % des personnes jeunes), on proposera d’éradiquer Helicobacter pylori à l’aide d’un traitement antibiotique et de vérifier ensuite que l’éradication a été obtenue. Les avis divergent quant à la nécessité de refaire des fibroscopies systématiques ensuite. Pourtant, l’anesthésie générale nécessaire à la réalisation de la coloscopie facilite la surveillance de l’estomac lors de chaque coloscopie. La fibroscopie permet aussi l’examen du duodénum, qui est potentiellement le siège de cancers au cours du syndrome de Lynch.

Cancers digestifs et aspirine

Il a été montré que chez des hommes fumeurs ayant des problèmes cardiaques nécessitant de prendre de l’aspirine, l’aspirine diminuait significativement le risque de CCR et de mortalité par CCR. Au cours du syndrome de Lynch, l’étude CAPP2 a montré que la prise régulière d’aspirine pendant au moins 2 ans entraînait une réduction du risque de CCR de 60 % versus un placebo. De plus, l’aspirine pourrait être bénéfique pour d’autres cancers que le CCR. Une nouvelle étude internationale CAPP3 vient de débuter en 2013 pour déterminer quelle est la meilleure dose d’aspirine. Cette étude compare 3 dosages d’aspirine différents, 600, 300 et 100 mg/j. La dose utilisée dans l’étude CAPP2 était de 600 mg/j, mais des doses moindres sont peut-être tout aussi efficaces. Faut-il que toutes les personnes atteintes d’un syndrome de Lynch prennent de l’aspirine ou ne faut-il réserver l’aspirine qu’aux personnes ayant déjà fait un CCR ou des adénomes du côlon ? Nul ne sait répondre à cette question. La réponse est difficile, car la prise d’aspirine expose au risque de complications hémorragiques, notamment d’hémorragies digestives, ce qui pose la question de la balance bénéfice-risque. Dans l’attente d’une réponse scientifique claire, la question mérite d’être débattue entre chaque personne concernée et son médecin.

Professeur Jean-François Bretagne – Hopital Pontchaillou – CHU Rennes 2013

Aspect génétique du syndrome de LYNCH

M. Brivaël GERY – Conseiller en Génétique – CHU Rennes

Le corps humain est constitué de milliards de cellules qui possèdent chacune un noyau dans lequel se trouve notre patrimoine génétique. Ce patrimoine génétique est notre plan de fabrication. Il est organisé en 46 chromosomes regroupés en 23 paires. Pour chacune de ces paires, un chromosome provient du père, un de la mère. Ces chromosomes sont constitués d’un filament (la molécule d’ADN) enroulé sur lui même. L’ADN est formé à partir de 4 lettres (A T C G) et correspond à un texte de 3 milliards de lettres. Chacun de nos caractères (couleurs des yeux, forme du visage etc…) est déterminé par des parties bien précises de cet ADN appelées des gènes. Notre patrimoine génétique est composé d’environ 25 000 gènes. Nos gènes étant sur nos chromosomes, nous avons également 2 copies par gène (1 paternelle et 1 maternelle). Les gènes sont des plans de fabrication qui permettent à la cellule de produire des protéines qui sont les molécules qui remplissent les fonctions indispensables à son fonctionnement.

Les cellules de l’organisme se renouvellent en permanence. Lorsqu’une cellule se divise, elle doit recopier à l’identique l’ensemble de son patrimoine génétique, soit les 3 milliards de lettres qui composent l’ADN. Il se produit fréquemment des erreurs (mutations) lors de ces divisions. Nous possédons des systèmes chargés de repérer et de réparer ces erreurs. Si ces systèmes sont défaillants, la cellule accumule un grand nombre de mutations et à terme peut devenir cancéreuse. En général, ces systèmes fonctionnent normalement à la naissance mais, sous l’effet de l’environnement (alcool, tabac, pollution…), des anomalies apparaissent. Parfois, chez certaines personnes ces systèmes sont défaillants dès la naissance, ce qui facilite l’apparition de mutations et à terme de cancers. C’est le cas des personnes porteuses du syndrome de LYNCH.

Le syndrome de LYNCH, ou syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), est la forme la plus fréquente de prédisposition aux cancers du colon. Il concerne 1 personne sur 500 à 800. Son mode de transmission est autosomique dominant : autosomique signifiant qu’il concerne aussi bien les hommes que les femmes, dominant qu’une personne porteuse du syndrome de LYNCH a un risque sur deux de transmettre cette maladie, une chance sur 2 de ne pas la transmettre et ce, à chaque grossesse.

Le Syndrome de LYNCH est lié à une mutation d’un des gènes hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2. Ces gènes composent le système MMR (MisMatch Repair) dont le rôle est de repérer les fautes (mutation) qui se produisent à chaque division cellulaire et de les corriger afin que l’ADN reste identique d’une cellule à l’autre. Lorsque ce système ne fonctionne plus correctement, les erreurs de copie s’accumulent au fur et à mesure des divisions cellulaires avec, à terme, le risque que la cellule devienne cancéreuse.

Les cancers liés à un syndrome de LYNCH présentent des caractéristiques particulières au niveau de certaines parties de l’ADN appelées microsatellites, qui correspondent à des répétitions successives d’un même groupe de lettres (ex: cacacacacacac…). Ces parties d’ADN sont plus difficiles à recopier pour la cellule et il apparaît souvent des erreurs dans le nombre de répétitions, avec une variation de ce nombre entre les différentes cellules (instabilité microsatellitaire). Lorsque le système MMR fonctionne, il permet de maintenir un nombre similaire d’une cellule à l’autre, dans le cas contraire ce nombre est variable.

Il est possible aujourd’hui par une analyse sur le cancer de regarder si ce dernier présente une instabilité de son ADN ou pas. En plus de cette analyse, on recherche également dans les cellules tumorales la présence ou l’absence des protéines MMR directement fabriquées par les gènes MMR. L’absence d’une protéine MMR, couplée à une instabilité microsatellitaire dans une tumeur, permet de faire le diagnostic du syndrome de LYNCH de façon fiable. Ces analyses sont donc à l’heure actuelle réalisées devant tout cancer évoquant un syndrome de LYNCH découvert avant l’âge de 60 ans.

Si l’analyse de la tumeur et/ou l’histoire familiale évoquent un syndrome de LYNCH, on propose ensuite des analyses directes des gènes hMLH1 ou hMSH2 ou hMSH6 ou hPMS2. L’analyse génétique est réalisée à partir d’une prise de sang et d’un prélèvement salivaire. On teste si possible une personne atteinte d’un cancer présentant ces caractéristiques particulières. Si l’analyse retrouve une anomalie sur un de ces gènes, on peut alors proposer un test aux apparentés majeurs qui le souhaitent, afin de savoir s’ils ont besoin d’un suivi particulier ou non. Les personnes porteuses de cette anomalie auront ensuite un risque de la transmettre à leurs enfants.

Brivaël GERY – Conseiller en Génétique CHU Rennes 2013

Une prise en charge multidisciplinaire

Un programme de prise en charge multidisciplinaire des personnes porteuses d’une prédisposition héréditaire fréquente au cancer a été déployé par l’Institut National du Cancer en France sous forme d’un programme pilote en 2009 et d’une extension nationale en 2012.

Dix-sept centres de prise en charge multidisciplinaire ont été financés en France, permettant d’organiser l’activité autour des objectifs suivant :
– mettre en œuvre un suivi individualisé des personnes concernées
– coordonner leur prise en charge au niveau régional, voire interrégional
– faciliter l’accès aux compétences multidisciplinaires en interne ou à l’extérieur
– assurer une activité de recours et d’expertise pour les cas difficiles.

L’exemple d’un centre pilote à Paris, le centre de suivi multidisciplinaires GPCOSAT – http://gpcosat.aphp.fr devenu PREDIF par extension en Ile de France.

Parmi les centres récemment créés, HERMION, en Provence-Alpes-Côte d’Azur, est une structure mixte assurant la prise en charge des personnes porteuses d’une prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire, coordonnée par l’Institut Paoli-Calmettes, et celle des personnes porteuses d’une prédisposition aux cancers digestifs, PHRATries, coordonnée par l’hôpital La Timone (AP-HM) à Marseille.

La surveillance gynécologique dans le syndrome HNPCC-Lynch

Par le Pr Hervé DECHAUD – CHU Arnaud de Villeneuve – Montpellier Faculté de Médecine – INSERM U1040 -Université Montpellier 1 – Octobre 2012

Chez les femmes porteuses des mutations pour le syndrome de Lynch, les cancers gynécologiques (endomètre et ovaires) viennent, respectivement, en deuxième et troisième position après les cancers colorectaux. Par ailleurs, comme dans toutes pathologies néoplasiques, la prise en charge thérapeutique de ces cancers est d’autant plus efficace en termes de survie qu’elle est précoce. De ce fait, se pose alors la question du dépistage.

Pour le cancer de l’endomètre, le diagnostic se fait sur une analyse anatomo-pathologique d’une biopsie de l’endomètre. Cette biopsie peut se faire à l’aide d’une pipelle de Cornier à l’aveugle ou par curetage endo-utérin. En termes de dépistage, l’échographie utérine (idéalement par voie vaginale) apporte une forte contribution en analysant l’épaisseur et l’aspect de l’endomètre. Toutefois, elle n’est pas suffisante à elle seule pour poser le diagnostic de cancer ou pour l’écarter. Par ailleurs, chez la femme ménopausée, son interprétation peut être facile mais chez la femme en activité génitale, l’interprétation des images échographiques est plus délicate. Compte tenu de ces difficultés, depuis quelques années s’est développée l’exploration de l’endomètre par hystéroscopie. La vision directe du revêtement de la cavité utérine permet une analyse plus fine de l’endomètre et permet, surtout, de diriger les biopsies qui doivent être réalisées.

Le dépistage des cancers gynécologiques doit débuter vers 30 ans puis être réalisé tous les un à deux ans et ceci toute la vie ou jusqu’à l’hystérectomie. Bien évidemment, l’apparition de tout nouveau signe clinique dans l’intervalle du dépistage (en particulier des saignements d’origine utérine anormaux) doit faire faire un contrôle immédiat. En effet, dans le syndrome de Lynch, les cancers dits dans l’intervalle sont décrits. Enfin, il faut savoir, qu’à ce jour, aucun traitement n’est préventif du cancer de l’endomètre.

En ce qui concerne le cancer de l’ovaire, au pronostic bien plus sombre compte-tenu de son diagnostic très souvent tardif, aucune méthode de dépistage n’a fait la preuve de son efficacité.

Lors de l’échographie pelvienne pour l’utérus, il faut, bien sûr, analyser l’aspect des deux ovaires mais cela n’est pas suffisant pour réaliser un dépistage efficace. C’est la raison pour laquelle, peut être discuté une chirurgie prophylactique sur les ovaires en même temps que l’hystérectomie si celle-ci est retenue. Cette chirurgie doit alors comporter une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale (exérèse des ovaires et des trompes). En conclusion, il peut être retenu que

> l’échographie pelvienne seule est peu performante pour éliminer un cancer > l’hystéroscopie est performante pour détecter un cancer et que > l’hystéroscopie est très performante pour éliminer un cancer.
Donc, en 2012, même si plus de preuves scientifiques doivent être amenées, l’hystéroscopie avec biopsies dirigées de l’endomètre semble être une procédure efficiente pour le dépistage du cancer de l’endomètre chez les patientes avec mutation.
Les recommandations de l’Institut National du Cancer de 2009 sont les suivantes :
> les femmes atteintes du syndrome de Lynch présentent un risque élevé de développer un cancer de l’endomètre.
> Une surveillance de l’endomètre dès l’âge de 30 ans (au minimum, échographie endovaginale tous les 2 ans et prélèvement) est recommandée chez les femmes atteintes du syndrome.
> en cas de dysplasie avérée, l’hystérectomie doit être réalisée.
> l’hystérectomie avec annexectomie bilatérale prophylactique peut être envisagée chez les femmes porteuses d’une mutation après accomplissement du projet parental. Cette indication doit être validée dans le cadre d’une réunion de concertation pluridisciplinaire spécifique.
Il faut ajouter, maintenant, à ces recommandations que l’hystéroscopie avec biopsies de l’endomètre doit être proposée afin de, très probablement, améliorer l’efficience du dépistage.

Pr Hervé DECHAUD- Montpellier- Octobre 2012

Indications des tests génétiques dans le cadre du syndrome de Lynch

Pr Yves-Jean BIGNON Département d’oncogénétique, Centre Jean Perrin – BP 392 – 63011 Clermont-Ferrand – Octobre 2012

Parce que les mutations germinales délétères sont rares dans la population générale (<1%) l’histoire familiale est le meilleur moyen d’identifier les porteurs de mutations dans les gènes liés au risque héréditaire de cancer du côlon.

>> En 2012, trop de médecins négligent encore de rechercher les antécédents familiaux ! (H. Lynch in C.P.R. 2012)

Les indications classiques (Bethesda) de consultations d’oncogénétique et de tests génétiques sont :
1) CCR (cancer colorectal) diagnostiqué avant l’âge de 50 ans.
2) Sujet avec un antécédent personnel de cancer du spectre Lynch (côlon, endomètre, grêle, voies urinaires excrétrices), CCR synchrone ou métachrone, ou cancer extra-colique du spectre Lynch quel que soit l’âge au diagnostic.
3) CCR diagnostiqué avant 60 ans avec caractéristiques anatomo-pathologiques évocatrices (infiltrat lymphocytaire dense du stroma tumoral, réaction inflammatoire de type Crohn, différenciation mucineuse ou en bague à chaton, architecture de type médullaire).
4) CCR avec au moins un apparenté au premier degré atteint d’un cancer du spectre Lynch élargi (pancréas, voies biliaires, estomac, ovaires, glioblastomes, tumeurs cutanées), un des cancers diagnostiqué avant 50 ans.
5) patient CCR + au moins 2 apparentés 1er ou 2ème degré avec cancer du spectre élargi HNPCC quel que soit l’âge

Ne passe-t-on pas à côté du risque héréditaire de cancers du colon à ne tester que les grandes familles à cas multiples de cancers ?

Les gènes MMR défectueux impliqués dans le syndrome de Lynch, favorisent de multiples altérations génétiques dans les tumeurs cancéreuses qui peuvent être identifiées dans un laboratoire de biologie moléculaire sous forme d’instabilité micro-satellitaire ou IMS.

La recherche d’IMS somatique tumorale est indiquée alors pour :
* tout CCR ou cancer du spectre élargi HNPCC diagnostiqué < 60 ans
* 2 cancers du spectre HNPCC chez un même individu
* 2 cancers du spectre HNPCC chez des apparentés au 1er degré quelque soit l’âge au diagnostic
* polype > 10 mm & histoire familiale (M. Yurgelun C.P.R. 2012)
* Quand une étude Immuno-Histo-Chimique (IHC) tumorale a été pratiquée :
* notion de CCR entre 40 et 60 ans avec extinction MLH1 en IHC
* CCR avec extinction de la protéine MSH2 en IHC

En conclusion les indications de tests génétiques dans les suspicions de syndrome de Lynch sont les suivantes :
– Histoire familiale ayant les critères Amsterdam II ou de Bethesda
– Présence d’IMS somatique tumorale en absence d’histoire familiale et de méthylation du gène MLH1
– En absence de détermination IMS :
> Cancer du spectre HNPCC avant 40 ans
> Cancers primitifs multiples du spectre HNPCC
> 2 cancers du spectre large HNPCC liés au 1er degré avant 60 ans
> Amsterdam II élargi: 2 cas au lieu de 3, autres critères présents.

On notera qu’il y a : Deux fois moins de familles à risque de cancer du colon que de familles à risque de cancer du sein vues en oncogénétique alors que la prévention des cancers du syndrome de Lynch est plus simple.

Il est donc essentiel de faire connaître le syndrome de Lynch afin que les tests génétiques soient pratiqués et qu’une prise en charge personnalisée du risque de cancer soit mise en place.

Pr Yves-Jean BIGNON – Montpellier 2012

Interprétation du résultat d’une analyse de génétique constitutionnelle

Dr. Jean-Marc REY Laboratoire de Biopathologie Cellulaire et Tissulaire des Tumeurs – Hôpital Arnaud de Villeneuve CHU de Montpellier – Oct 2012

Le compte-rendu des résultats d’une analyse de génétique constitutionnelle a été normalisé entre les différents laboratoires afin de faciliter sa lecture. En plus des données concernant le patient, les indications de l’analyse et les techniques utilisées, il contient la description des variations génétiques identifiées ainsi que leur interprétation et la conclusion qui en découle.

Afin de comprendre un tel compte-rendu, il est nécessaire de se souvenir de plusieurs points. L’information génétique est localisée dans le noyau des cellules composant tout organisme. Son support est l’ADN. Les cellules des différents organes et tissus possèdent la même information génétique transmise des parents aux enfants : une copie provenant du père, une copie de la mère.

Le but de l’analyse de génétique constitutionnelle est d’identifier une altération prédisposant au syndrome de Lynch transmissible d’une génération à l’autre. Pour cela nous analysons l’ADN d’un membre de la famille présentant la pathologie car son information génétique est susceptible de contenir ce type d’altération. L’ADN est extrait à partir de cellules normales, en l’occurrence les lymphocytes du sang circulant, car l’altération peut être identifiée à partir de toutes les cellules.
Les gènes contiennent l’information codée permettant la synthèse des protéines constituant toutes nos cellules. Le code est constitué par la combinaison de 4 molécules (bases) A, C, T et G assemblées en triplets appelés codons. La majorité des codons correspond à des acides aminés dont l’assemblage permet d’obtenir les protéines. Le code génétique est donc segmenté en phase de 3 bases. La partie informative des gènes, appelée partie codante, se termine par un codon non-sens ou codon STOP.
Deux grandes catégories de variations génétiques ou mutations sont recherchées, la technique utilisée pour les identifier dépend de leur étendue.

Ce sont les mutations ponctuelles et les réarrangements de grande taille. Ces variations sont définies par rapport à l’information génétique connue pour être normale.

Une nomenclature internationale a été rédigée afin d’exprimer toutes les variations génétiques identifiées. Certaines de ces variations ne sont pas responsables de la pathologie, elles sont dites « non causales », elles peuvent même parfois être présentes chez plus de 1% des individus, elles sont alors dites « polymorphes ». D’autres ont été identifiées comme responsables de la pathologie, par exemple celles générant un codon STOP prématuré, elles sont dites « causales » ou « délétères ».
Enfin pour certaines le lien de causalité avec la pathologie n’a pas pu être établi avec certitude. Ces variations sont dites « de signification inconnue ». Pour ces dernières, des études fondamentales complémentaires sont nécessaires afin de définir leur caractère non causal ou délétère.

Une classification des variations génétiques ou « variants » a été élaborée et sera précisée prochainement dans le compte-rendu de génétique constitutionnelle :
Variant de classe 5 : clairement délétère ou causal
Variant de classe 4 : probablement délétère
Variant de classe 3 : de signification inconnue
Variant de classe 2 : probablement non délétère
et Variant de classe 1 : non délétère ou neutre (polymorphe ou non).

En résumé, le compte-rendu de l’analyse de génétique constitutionnelle doit contenir les informations suivantes * Les données du patient testé, * les indications de l’analyse, * les caractéristiques de l’échantillon analysé, * les techniques utilisées et les séquences de référence, * les résultats obtenus et les conclusions en découlant ainsi que l’identification des personnes ayant effectué puis interprété l’analyse.

Docteur Jean-Marc REY – Montpellier – Octobre 2012

Le diagnostic du syndrome de Lynch : la démarche en oncogénétique

Dr Sophie Lejeune – Service de Génétique – Hôpital Jeanne de Flandre – CHRU de Lille

Le syndrome de Lynch, du nom du cancérologue américain Henry Lynch qui le décrivit initialement, est une maladie génétique responsable d’une augmentation du risque de développer certains cancers, principalement colorectaux, mais également gynécologiques chez la femme (endomètre et ovaires). Cette maladie génétique est rare. Il ne représente que 3% à 5% des cancers du côlon et du rectum. Il est important d’en faire le diagnostic dans une famille afin de préciser les risques de cancer et les modalités de prise en charge à proposer aux différents membres de la famille.

1) Le diagnostic initial, le « cas index » La 1re personne de la famille initiant le bilan oncogénétique est appelée « cas index ». Il s’agit en général d’une personne ayant ou ayant eu un cancer colorectal et/ou gynécologique, vue en consultation d’oncogénétique à la demande de son chirurgien, de son médecin (oncologue, gynécologue, gastro-entérologue) ou à sa demande personnelle. Un arbre généalogique est établi, et si l’histoire personnelle et/ou familiale est évocatrice du syndrome de Lynch, une étude génétique lui est proposée afin de confirmer ou d’infirmer le diagnostic. Cette étude, réalisée à partir d’une prise de sang et si possible à partir de la tumeur lorsque le patient a été opéré, est longue (entre 6 et 12 mois) et non à la charge financière du patient. Les résultats de ce bilan lui sont rendus et expliqués par le médecin généticien au cours d’une consultation. Si le diagnostic de syndrome de Lynch est confirmé, des modalités spécifiques de prise en charge peuvent lui être recommandées. Par exemple, une femme ayant eu un cancer de l’utérus survenu dans le cadre de ce syndrome, se verra recommander une surveillance digestive par coloscopies régulières, tous les 2 ans, en raison du risque associé de cancer colorectal.

2) Les tests génétiques chez les apparentés Il s’agit pour le cas index d’une démarche à la fois personnelle et familiale. En effet, une fois le diagnostic établi, lui revient la charge d’en informer tous les membres de sa famille potentiellement concernés : (a) existence d’une maladie génétique au sein de la famille responsable d’un risque élevé de développer certains cancers ; (b) maladie pouvant toucher les hommes et les femmes ; (c) risque de 50% pour un sujet atteint de transmettre la maladie à ses enfants. De plus, lorsque le bilan génétique a permis d’identifier l’anomalie génétique (= mutation) responsable du syndrome de Lynch dans la famille, il est alors possible de proposer à tous les apparentés majeurs la réalisation d’un test génétique. Ce test a pour but de déterminer à partir d’une prise de sang si la personne est porteuse de la mutation responsable de la maladie, afin de mettre en place un suivi médical adapté si besoin. La réalisation de ce test génétique se fait à l’issue d’une consultation de génétique, au cours de laquelle une réflexion est menée sur les enjeux médicaux et psychologiques du test, avec dans la mesure du possible un encadrement psychologique et si besoin une période de réflexion. Les résultats sont connus beaucoup plus rapidement. On recommande en général de faire le test à partir 20 ans, car c’est à cet âge que débute la surveillance digestive par coloscopie dans le syndrome de Lynch.

3) L’importance de la transmission de l’ information La transmission de l’information dans la famille est donc PRIMORDIALE. En effet, un cousin, un oncle ou encore une nièce feront le test génétique, s’ils le souhaitent certes, mais avant tout s’ils ont été mis au courant de la possibilité de ce test. Afin de faciliter la transmission de cette information, des lettres destinées à tous les membres de la famille sont systématiquement remises au patient. Les possibilités et les difficultés potentielles de transmission de l’information au sein de la famille sont analysées avec le patient et des solutions sont envisagées au cas par cas.

4) Nécessité de consultations de suivi en oncogénétique Outre le suivi médical digestif et/ou gynécologique, il est important qu’un patient atteint d’un syndrome de Lynch bénéficie également d’un suivi oncogénétique afin de faire le point sur les modalités de sa prise en charge. En effet, celles-ci peuvent être modifiées en raison de l’évolution des connaissances médicales et scientifiques. Elles évoluent par ailleurs systématiquement en fonction de l’âge du patient : à 20, 40 ou 60 ans, les risques tumoraux évoluent, la prise en charge également.
Plus qu’une rencontre ponctuelle, la démarche en oncogénétique doit donc s’inscrire dans le temps comme un véritable accompagnement du patient dans son parcours médical.

S. Lejeune – Février 2012

Les analyses génétiques – Dépistage du syndrome de Lynch dans la région Nord-Pas-de-Calais

Dr Marie-Pierre Buisine – Oncologie et Génétique Moléculaires – CHRU de Lille (Oct 2011)

L’analyse génétique consiste à rechercher dans notre patrimoine génétique une altération responsable de maladie héréditaire.
L’information génétique est portée par notre ADN. L’ADN est l’équivalent d’une encyclopédie écrite à partir d’un alphabet à 4 caractères : A, G, C et T. Il est constitué de gènes (l’équivalent des mots de notre encyclopédie), présents en double copie (une copie d’origine maternelle, une copie d’origine paternelle) qui sont décodés pour permettre la synthèse de protéines assurant des fonctions les plus diverses. Certaines modifications de l’ADN ou mutations conduisent à la production de protéines de mauvaise qualité qui sont incapables d’assurer leur fonction d’où le développement de maladies. L’analyse génétique va consister à rechercher cette altération responsable de la maladie, dans le cas présent le syndrome de Lynch. Les gènes MMR Le syndrome de Lynch est dû à une mutation d’un gène MMR (MisMatch Repair) : MSH2, MLH1, MSH6 ou PMS2. Les gènes MMR sont impliqués dans la réparation de l’ADN. Ils produisent des protéines qui sont indispensables au maintien de l’intégrité de notre patrimoine génétique. Les protéines MMR contrôlent la qualité de l’ADN, en particulier de l’ADN qui est synthétisée au cours des divisions cellulaires, et réparent les erreurs. Le patient atteint d’un syndrome de Lynch est porteur d’une mutation constitutionnelle (c’est-à-dire présente dans toutes les cellules de l’organisme) d’un gène MMR. Cette mutation entraîne la production d’une protéine MMR défectueuse, incapable d’exercer son travail de réparation de l’ADN. Le patient a ainsi une prédisposition à développer un cancer, qui survient si la seconde copie du gène subit elle-aussi une altération (altération limitée aux cellules tumorales). Les conséquences des altérations des deux copies d’un gène MMR sont visibles au niveau des cellules tumorales qui vont montrer comme caractéristiques une instabilité microsatellitaire ou phénotype MSI (MicroSatellite Instability) (encore parfois appelé RER pour Replication ERror) et une disparition des protéines MMR défectueuses.

Le rôle du laboratoire va être double : – Il va réaliser des analyses sur la tumeur : le test MSI et l’étude des protéines MMR, ceci ayant pour but d’aider au diagnostic de syndrome de Lynch et d’orienter les analyses génétiques. – Il va aussi réaliser les analyses génétiques proprement dites. Ces analyses sont réalisées à partir d’une prise de sang et consistent à rechercher sur l’ADN une mutation dans les gènes MMR, l’objectif étant de confirmer le diagnostic de syndrome de Lynch ou de dépister dans la famille les personnes à risque (diagnostic prédictif).

Les analyses tumorales Les analyses tumorales précèdent généralement les analyses génétiques et consistent à rechercher des marqueurs d’aide au diagnostic du syndrome de Lynch : test MSI et étude des protéines MMR. Des recommandations ont été diffusées dès 2003 indiquant l’importance pour le dépistage du syndrome de Lynch de réaliser ces analyses tumorales chez tous les patients atteints d’un cancer du spectre du syndrome de Lynch (en particulier cancer colorectal ou de l’endomètre) avant l’âge de 60 ans ou quelque soit l’âge à partir du moment où il existe un antécédent familial au 1er degré de cancer du spectre (Olschwang et Eisinger, 2003). Ce type d’analyse a rapidement été mis en place dans certains laboratoires, mais la démarche a depuis été grandement facilitée par l’implantation en 2006-2007, sous l’égide de l’INCa (Institut National du Cancer), de plateformes d’analyse moléculaires des tumeurs (29 plateformes réparties sur toute la France). En pratique, le clinicien (Gastro-entérologue, Gynécologue, Chirurgien, Généticien) qui soupçonne un syndrome de Lynch fait la demande de test auprès du Pathologiste qui détient les échantillons tumoraux (des fragments de la tumeur sont conservés par les Pathologistes durant un minimum de 10 ans). Le bloc tumoral est sélectionné et transmis au centre de pathologie moléculaire où est réalisée l’analyse des protéines MMR. Des coupes sont réalisées à partir du bloc tumoral et transmises au laboratoire de la plateforme pour l’analyse MSI. Le résultat indique la présence ou l’absence d’instabilité micro satellitaire, apportant un élément en faveur ou en défaveur du diagnostic de syndrome de Lynch.

Les analyses génétiques Le premier type d’analyse génétique consiste à rechercher la mutation responsable de la maladie dans la famille. Ce type d’analyse ne peut être effectué que dans un laboratoire autorisé et par des praticiens agréés (décret n°2008-321 du 4 avril 2008). Actuellement, 25 laboratoires en France réalisent des analyses d’Oncogénétique, dont 17 effectuent l’analyse des gènes MMR pour le diagnostic de syndrome de Lynch. Le diagnostic du syndrome de Lynch est complexe. En effet, la mutation peut se trouver dans n’importe quel gène MMR et n’importe où dans ces gènes ; elle peut être de différentes natures, nécessitant la mise en œuvre de techniques diverses. Ceci explique que les analyses puissent être longues et, parfois, ne pas aboutir. Il arrive aussi que certaines altérations identifiées soient difficiles à interpréter, d’où l’importance pour les laboratoires de travailler en Réseau afin de partager leurs expériences (Réseau National des Laboratoires d’Oncogénétique Digestives, coordonné par le Dr Sylviane Olschwang, Institut Paoli Calmettes, Marseille). Le laboratoire travaille également en lien étroit avec les cliniciens, permettant de personnaliser la prise en charge.

En pratique, l’identification de la mutation est réalisée chez une personne qui a déjà eu un cancer. L’analyse est réalisée sur l’ADN extrait à partir d’un prélèvement de sang (réalisé au cours de la consultation de génétique). Lorsqu’une mutation est identifiée, elle fait l’objet d’un compte-rendu indiquant le nom du gène et le type de mutation identifié qui est transmis au prescripteur. Ce type d’analyse peut être long : plusieurs mois, voire plusieurs années en l’absence de mutation identifiée et dans l’attente de nouvelles avancées concernant le diagnostic (identification de nouveaux gènes, de nouveaux types de mutations…).

Le second type d’analyse génétique, correspond au diagnostic prédictif chez des apparentés. Celui-ci n’est possible que si la mutation responsable de la maladie a été identifiée. Le diagnostic est beaucoup plus simple et rapide (quelques semaines) consistant à rechercher directement la mutation préalablement identifiée dans la famille.

M-P Buisine – Oct 2011

Syndrome de Lynch : Un soutien psychologique parfois nécessaire

Mlle Marjolaine Corbeil – Psychologue – Service de Génétique Clinique Guy Fontaine – Hôpital Jeanne de Flandre – CHRU Lille

La mise en évidence de certains facteurs génétiques de prédisposition à la survenue du syndrome de Lynch apporte de nouveaux éléments de compréhension et des possibilités d’adaptation de la surveillance médicale, bénéfiques pour l’individu concerné. Néanmoins, la recherche chez un individu de la présence éventuelle du facteur génétique en question n’est pas sans conséquence(s) psycholo-gique(s) pour le patient.

La recherche de la mutation génétique responsable du syndrome de Lynch peut se faire, soit chez des patients atteints d’un cancer, soit chez des individus en bonne santé appartenant à une famille pour laquelle cette mutation est identifiée (on parle alors de test pré-symptomatique). Dans ces deux cas, il s’agit de personnes ayant une histoire individuelle et/ou familiale plus ou moins marquée par la maladie ; ce qui peut être source d’importantes souffrances psychologiques (anxiété, peur, angoisse, tristesse, dépression…). Dans l’une ou l’autre des situations, le rôle du psychologue sera donc dans un premier temps d’évaluer l’état émotionnel du patient rencontré et d’éclaircir avec lui les enjeux que recouvre le test génétique. Dans le cas où le patient est le premier membre d’une famille chez qui la mutation génétique est recherchée, il pourra s’agir de vérifier la compréhension de l’information et de travailler à la transmission de celle-ci aux autres membres de la famille (culpabilité de devoir transmettre « une mauvaise nouvelle », anticipation anxieuse des conséquences possibles pour les membres de la famille et pour leurs relations, culpabilité de la possible transmission de la mutation génétique à la descendance…). Dans le cadre d’un test pré-symptomatique, il s’agira d’accompagner la personne dans sa prise de décision quant au fait de faire ou non le test génétique (toujours en respectant le souhait de ne pas savoir) : Aborder les motivations à cette démarche ; Anticiper les implications positives et négatives du test pour le patient concerné ; aborder la surveillance qui peut-être considérée comme lourde à engager…

Reste bien évidemment la possibilité d’une réaction psychologique adaptée et proportionnée, n’entraînant pas de détresse excessive pour le patient.

Quelque soit la situation, en collaboration avec le généticien, le psychologue veille à accompagner au mieux le patient dans son adaptation à la connaissance de son statut génétique (porteur ou non porteur de la mutation), et à proposer un suivi adapté à chacun.

M Corbeil – Oct 2011